euromed mysłowice świerczyny

Reprezentatywne przykłady zarodków wykazujących defekt gastrulacji powodowany przez Lrrc50 MO, który może być uratowany przez WT i ludzki LRRC50 ludzkiej proliny-alaniny, ale nie inne mutanty. PA, prolina do alaniny; PV, prolina do waliny; PD, prolina do kwasu asparaginowego; PR, prolina do argininy. Dyskusja Stosując metodę mapowania homozygotycznego całego genomu, identyfikujemy mutacje recesywne w XPNPEP3 jako nową przyczynę choroby podobnej do NPHP. Ciężkość fenotypowa i zajęcie narządów różnią się znacznie między dwiema różnymi rodzinami z mutacjami XPNPEP3, podczas gdy widmo fenotypowe jest zgodne dla osobników dotkniętych tą samą rodziną (Tabela 1). Konkretnie, 3 dotknięte chorobą osoby z rodziny A131 wykazywały jedynie łagodną postać choroby nerek podobnej do NPHP (Figura 2), z resztkową czynnością nerek powyżej 20 lat, w którym to czasie praktycznie wszyscy pacjenci z. Klasyczną. NPHP osiągnąłby ESRD (1). Zaburzenia pozanerkowe były ograniczone do łagodnego neurologicznego zaangażowania w odbiorczą utratę słuchu i drżenia samoistnego (Tabela 1). Kontrastowo, 2 dotknięte rodzeństwo F543 wykazywało wczesną niewydolność nerek prowadzącą do terapii nerkozastępczej w wieku 8 i 9 lat, z objawami nadnerczy upośledzenia umysłowego, drgawek i kardiomiopatii. Obserwowana zmienność fenotypowa może być spowodowana różnymi stopniami utraty funkcji dla 2 różnych homozygotycznych alleli XPNPEP3. Podczas gdy w rodzinie A131 szczątkowe prawidłowe składanie konsensusu konsensusowego o zachowaniu 80% konserwatywnie może wytwarzać pewien produkt splicingu WT, a tym samym funkcję resztkową (dodatkowa Figura 2), mutacja F543 zmiany ramki odczytu skutkuje całkowitym skróceniem C-końcowej trzeciej XPNPEP3 i prawdopodobnie renderuje zmutowany substrat wiadomości do rozpadu z udziałem nonsensu. To przekonanie potwierdza również stwierdzenie, że istnieje mierzalne zmniejszenie funkcji RCCI w próbkach biopsji mięśni F543-I i fibroblastów F543-II, ale nie w przypadku rodziny A131. Ewentualnie modyfikatory w rodzinie mogą nasilać lub chronić efekt odpowiednich pierwotnych mutacji, jak sugerowano w przypadku innych ciliopatii (23, 38). NPHP jest uważany za ciliopatię, ponieważ 10 różnych genów sprawczych (NPHP1A NPHP9 i NPHP11) ma wspólną cechę subkomórkowej ekspresji ich odpowiednich produktów genowych w rzęskach pierwotnych, ciałach podstawowych lub centrosomach (1). Brak XPNPEP3 w rzęsek lub w ciele podstawnym z hodowli komórkowej in vitro może być spowodowany ograniczeniem powinowactwa przeciwciała lub internalizacji epitopów w obrębie cilium, lub wymogiem dalszej posttranslacyjnej procesji XPNPEP3 przed lokalizacją do tego organelli. Możliwe jest również, że przemyt XPNPEP3 do ciała rzęskowego lub bazalnego wymaga pewnego specyficznego bodźca fizjologicznego, jak pokazano dla Smo (39). Niemniej jednak, nasze dane sugerują niezależną od mitochondriów funkcję związaną z rzęskami dla XPNPEP3. Tłumienie xpnpep3 u danio pręgowanego powoduje fenotypy rozwojowe indukowane przez tłumienie licznych genów kodujących rzęski i ciała podstawowe (22, 23, 25). Co ważne, te fenotypy można uratować za pomocą izoformy xpnpep3 pozbawionej sekwencji kierowania mitochondrialnego, która w komórkach ssaków prowadzi do dyfuzji cytoplazmatycznej białka. Sugerujemy, że fenotypy rzęskowe zdemaskowane przez utratę XPNPEP3 mogą wynikać z utraty zależnego od XPNPEP3 przetwarzania białek rzęskowych. Pomysł ten jest wzmocniony przez zaobserwowany wymóg rozszczepienia N-końcowej proliny 3 cystogennych białek, najprawdopodobniej wykonaną przez XPNPEP3, i przez wykazanie, że co najmniej dla LRRC50, N-końcowe rozszczepienie proliny jest konieczne dla prawidłowych ruchów gastrulacyjnych. Biorąc pod uwagę zaobserwowaną lokalizację XPNPEP3 w komórkach nerkowych ssaków, spekulujemy, że takie przetwarzanie może wystąpić poza cilium, zwłaszcza, że istnieje dowód na to, że zapotrzebowanie na białka rzęskowe w funkcjach prekursorowych obejmuje transport pęcherzykowy do strefy apikalnej błony / strefy przejściowej (41). ) i do montażu niektórych cząstek transportowych w postaci plamkowo-molekularnej w cytoplazmie (42)
[podobne: kaki kalorie, kłykciny kończyste leczenie, kalarepa kalorie ]