hifu osielsko

Doświadczenia te są zgodne z koniecznością limfocytów T specyficznych wobec NP205 ograniczonych do H-2Kb, w przyspieszaniu T1D. Komórki T CD8 specyficzne wobec LCMV / PV-NP205 . krzyżowo reaktywne ekspandują i przyspieszają chorobę u myszy odpornych na LCMV poddanych prowokacji peptydem PV-NP205 i kwasem poliinozyno-poliicydylowym. Ostateczny dowód na to, że specyficzne dla LCMV / PV-NP205a krzyżowo reaktywne limfocyty T CD8 są odpowiedzialne za przyspieszenie T1D uzyskano z doświadczeń z użyciem myszy RIP-LCMV-NP, którym podawano peptyd PV-NP205 razem z syntetycznym kwasem poliinozynowo-poliicydylowym [poli] (I: C)], a. Imitować. dwuniciowego wirusowego RNA (Figura 4, D i E). Komórki T CD8 specyficzne wobec LCMV / PV-NP205a znacząco ekspandowano na myszach RIP-LCMV-NP odpornych na LCMV, które otrzymały 100 .g peptydu PV-NP205 (ip) razem z pojedynczym wstrzyknięciem 7,5 .g poli (I: C ) na gram masy ciała (ip) w 4. tygodniu po zakażeniu LCMV (Figura 4D). Częstotliwość komórek T CD8 specyficznych wobec LCMV / PV-NP205a była znacznie wyższa niż po podaniu nieistotnego wiążącego H-2Kb P peptydu OVA SIINFEKL, a następnie samego poli (I: C) lub PV-NP205, a nawet przekraczała częstotliwość obserwowaną, gdy Myszy odpornościowe LCMV otrzymały wtórną infekcję PV (Figura 4D). Zgodnie z oczekiwaniem, T1D był przyspieszany u myszy traktowanych PV-NP205 plus poli (I: C) w sposób podobny do tego u myszy, które otrzymały wtórną infekcję PV (Figura 4E). Myszy, którym podawano peptyd OVA (SIINFEKL) i poli (I: C) wykazywały hiperglikemię (średnia wartość stężenia glukozy we krwi 225 mg / dl), ale bez cukrzycy (Figura 4E). Ponadto samo leczenie PV-NP205 nie przyspieszyło cukrzycy (ryc. 4E). Dane te wykazują, że w odpowiednim środowisku zapalnym epitop NP205, który nadaje mimikrę molekularną pomiędzy LCMV i PV, jest wystarczający do przyspieszenia autoimmunologicznej cukrzycy i nie wymaga dalszej pomocy przez inne epitopy LCMV i / lub PV. Dyskusja W tym badaniu dostarczyliśmy dowodów na to, że ekspansja uprzednio zagruntowanych autoreaktywnych populacji komórek T poprzez heterologiczne infekcje wirusowe i mimikry molekularne może prowadzić do przyspieszenia autoimmunologicznej cukrzycy u pacjentów z prediabetią, ale nie do de novo indukcji cukrzycy u naiwnych myszy. Zidentyfikowaliśmy czynniki komórkowe odpowiedzialne za przyspieszenie choroby w modelu cukrzycy H-2b RIP-LCMV-NP i wykazaliśmy, że mechanizm ten obejmuje ekspansję / aktywację i uczestnictwo w niszczeniu wysepek wcześniej zagruntowanych populacji komórek T CD8 specyficznych dla subdominanta NP205. epitop. Ważne dla zrozumienia patogenezy ludzkiej autoimmunologicznej cukrzycy są: (a) nasze odkrycia, że sama mimikra molekularna, w kontekście infekcji arewirusem, prawdopodobnie nie doprowadzi do autoimmunologicznej cukrzycy, chyba że zapalenie jąder jest już obecne (przedcukrzycowy, trwający stan chorobowy), oraz (b) fakt, że heterologiczne infekcje wirusowe mogą powiększać populacje komórek T o autoreaktywne specyficzności o niższej zachłanności, które nie są w stanie same zainicjować choroby po pojedynczym zakażeniu. W odniesieniu do powiązania kolejnych infekcji wirusowych z patogenezą ludzkiego T1D, nasze wnioski wskazują na następujący możliwy scenariusz: infekcję wirusową konieczną do rozpoczęcia T1D można usunąć przed drugą infekcją wirusową naśladującą autoantygen. Taka sekwencyjna infekcja może wystąpić po względnie długim okresie latencji. Ważne jest, aby pamiętać, że kliniczna manifestacja T1D wymaga więcej niż 90% wszystkich. komórki ulegają zniszczeniu, podczas gdy kliniczna manifestacja choroby OUN (manuskrypt przedłożony do publikacji) występuje przy porównywalnie znacznie niższym stopniu destrukcji. To może wyjaśniać, dlaczego naśladowane przez mimikę wirusowe nie mogą wywołać cukrzycy u naiwnych myszy, podczas gdy mogą powodować znaczące uszkodzenia w modelu wirusowej choroby OUN wywołanej wirusem (manuskrypt przedłożony do publikacji). Jakie są implikacje naszych obserwacji dla roli mimetyki molekularnej w chorobie autoimmunologicznej. Wcześniej opublikowane wyniki w naszych modelowych układach wskazują, że komórki T CD8 specyficzne wobec LCMV-GP33a, które mają porównywalną awidność do specyficznych wobec LCMV / PV-NP205a krzyżowo reagujących komórek T CD8, mogą wywoływać chorobę; zatem sama awidność nie determinuje zdolności epitopu do inicjowania cukrzycy autoimmunologicznej
[więcej w: kłykciny kończyste objawy, jak szybko obniżyć ciśnienie, osp opalenica ]