Osoby z mutacjami w XPNPEP3, które kodują białko mitochondrialne, rozwijają nefropatię podobną do nefronofizyki

Autosomalna recesywna choroba nerek nephronophthisis (NPHP) stanowi najczęstszą genetyczną przyczynę terminalnej niewydolności nerek w pierwszych 3 dekadach życia. Dziesięć genów przyczynowo-skutkowych (NPHP1. NPHP9 i NPHP11), których produkty lokalizują się w pierwotnym kompleksie centyle rzęsistek, wspiera koncepcję jednoczącą, że torbielowate choroby nerek są. Kanadyjami .. Korzystając z mapowania homozygotycznego w całym genomie, podajemy tutaj, jak uważamy, nowe locus (NPHP-like [NPHPL1]) dla nefropatii podobnej do NPHP. W 2 rodzinach z fenotypem podobnym do NPHP wykryliśmy, odpowiednio, homozygotyczne zmiany ramki i mutacje w miejscu splicingu w genie X-proliloaminopeptydazy 3 (XPNPEP3). W przeciwieństwie do wszystkich znanych białek NPHP, XPNPEP3 lokuje się w mitochondria komórek nerkowych. Jednak analizy in vivo ujawniły również prawdopodobną funkcję rzęsek; supresja danio pręgowanego xpnpep3 fenokopowała fenotypy rozwojowe morfantów rzęsek, a efekt ten został uratowany przez człowieka XPNPEP3, który był pozbawiony mitochondrialnego sygnału lokalizacyjnego. Zgodnie z rolą XPNPEP3 w działaniu rzęskowym stwierdzono, że kilka cystogennych białek rzęskowych było substratami XPNPEP3, dla których oporność na rozszczepienie na końcu N-proliny spowodowało osłabioną funkcję białka in vivo u danio pręgowanego. Nasze dane podkreślają powstający związek między mitochondriami a dysfunkcją rzęsek i sugerują, że dalsze poznanie aktywności enzymatycznej i substratów XPNPEP3 oświetli nowe szlaki cystogenne. Wprowadzenie Autosomalna recesywna choroba nerek nephronophthisis (NPHP) jest najczęstszą genetyczną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek w pierwszych 3 dekadach życia (1). Charakterystycznymi objawami histologicznymi w NPHP jest naciek śródmiąższowy nerki ze zwłóknieniem, zanik kanalików z zaburzeniem błony podstawnej oraz rozwój torbieli na granicy nerkowo-korowej (2). Połączenie podejść do klonowania pozycyjnego i funkcjonalnych kandydatów na geny doprowadziło do identyfikacji 10 sprawczych genów NPHP (NPHP1aNPHP9 i NPHP11) (3. 13). Produkty każdego genu lokalizują się w rzęskach pierwotnych, ciałach podstawowych i centrosomach, wspierając teorię, która opisuje torbielowate choroby nerek jako choroby płuc. (5, 6, 14, 15). Funkcje rzęskowe i centrosomalne również stanowią chorobotwórczą podstawę dla objawów pozanerkowych, które mogą być związane z NPHP, w tym między innymi zwyrodnienia siatkówki w zespole Senior-Loken (MIM # 609254) (15%), aplazji móżdżku w zespole Jouberta (MIM * 610142) (10%. 15%) i zwłóknienie wątroby (MIM 609884) (5%) (1). Mechanistycznie wysunięto kilka hipotez wyjaśniających mechanizm cystogenezy przy braku funkcjonalnych rzęsek. Hipoteza oparta na mechanosensorycznych zasugerowała, że nieprawidłowe wykrywanie przepływu jest przyczynowo związane z tworzeniem torbieli (16), podczas gdy nowsze dane wskazują, że defekty w osi podziału komórki i polaryzacji komórek nabłonka nerkowego mogą napędzać torbielowaty fenotyp (17). Co ciekawe, oba modele sugerują wadliwą sygnalizację Wnt. W modelu mechanosensorycznym wykazano, że przepływ płynu aktywuje INVS / NPHP2, który, jak sugerowano, służy jako modulator molekularny między sygnalizacją kanoniczną / a-kateninową i niekanoniczną / planarną polarnością (niekanoniczną / PCP) (18). Jednocześnie PCP odgrywa ważną rolę w ustalaniu polarności w rozwijających się tkankach. W Hnf-1. model cystogenny wykazano, że płaszczyzna podziału komórki była zaburzona i śledzona przez tworzenie torbieli (19). Co ważne, to samo pokazano dla co najmniej 2 efektorów PCP, Fat4 i konika morskiego, odpowiednio u myszy i danio pręgowanego (20, 21). Ponadto, zarówno my, jak i inni wykazaliśmy, że supresja białek rzęskowych i podstawnych organizmu, w tym BBS1, BBS4, BBS6, RPGRIP1L i KIF3A, powoduje zakłócenie pomiędzy równowagą a-kateniny i sygnalizacją PCP, w obu komórkach nabłonka nerek in vitro a także modele danio pręgowanego in vivo, przejawiające się jako wadliwe, zbieżne ruchy przedłużające podczas gastrulacji (22, 23). Ponieważ mutacje w znanych genach NPHP występują tylko w 35% rodzin NPHP, a pozostaje wiele pytań dotyczących molekularnej patogenezy NPHP, szukaliśmy klonowania dodatkowych genów wywołujących chorobę z wykorzystaniem mapowania homozygotycznego całego genomu
[patrz też: kalorie banan, olx wielun, jęczmień zielony opinie ]