Semaphorin 3F, chemorepulsant do komórek śródbłonka, wywołuje słabo unaczyniony, zamknięty w kapsułce, nie-przerzutowy fenotyp guza

Czerniak jest najbardziej śmiertelnym rakiem skóry. Większość zgonów z powodu czerniaka wynika z przerzutów. Pokazano, że semaforyny hamują migrację komórek nerwowych i śródbłonkowych, ale nie udokumentowano wpływu semaforin na przerzuty nowotworowe. Stwierdziliśmy, że semaforyna 3F (SEMA3F) była znacząco obniżona w wysoce przerzutowych ludzkich liniach komórkowych in vitro i in vivo, co sugerowało, że może on być inhibitorem przerzutów. Przerzutowe komórki czerniaka ludzkiego transfekowano SEMA3F i wszczepiono myszom; powstałe guzy nie powodowały przerzutów. Przeciwnie, guzy pierwotne przypominały łagodne znamiona charakteryzujące się dużymi obszarami apoptozy, zmniejszoną unaczynieniem, hamowaniem hiperplazji w leżących ponad nią komórkach naskórka i zamkniętymi obrzeżami nowotworu nakreślonymi grubymi warstwami fibroblastów i macierzy kolagenu. Ten fenotyp stanowi wyraźny kontrast z wysoce inwazyjnymi, naczyniowo transfekowanymi nowotworami. In vitro, komórki nowotworowe eksprymujące SEMA3F miały zmniejszoną zdolność do przylegania i migracji na fibronektynie. Zgodnie z chemorepulsacją neuronów za pośrednictwem semaforyny, komórki nowotworowe eksprymujące SEMA3F były chemorepulsywne dla komórek śródbłonka naczyniowego i limfatycznego wyrażających neuropilinę-2 (NRP2), nowy mechanizm inhibitora angiogenezy nowotworu. Działanie odpychające zostało zniesione przez interferencję NRP2 RNA. Łącznie wyniki te wskazują, że SEMA3F jest silnym inhibitorem przerzutu, który atakuje zarówno komórki nowotworowe, jak i komórki zrębu i zwiększa możliwość SEMA3F o potencjale terapeutycznym. Wprowadzenie Neuropiliny (NRP) są receptorami dla rodziny regulatorów doradztwa aksonalnego klasy 3 (SEMA) (1) i rodziny czynników angiogenezy VEGF (2). NRP ulegają ekspresji na neuronach, komórkach śródbłonka (EC), komórkach nabłonkowych, osteoblastach i komórkach nowotworowych (2. 4). Istnieją 2 NRP, NRP1 i NRP2, które mają 44% identyczności aminokwasów i znajdują się na różnych chromosomach (5, 6). W zarodkowym układzie naczyniowym NRP1 jest wyrażany przez EC naczyń, podczas gdy NRP2 jest wyrażany przez żylne EC i limfatyczne EC (7, 8). Semaforyny klasy 3 zawierają 6 wydzielonych białek, SEMA3A do SEMA3F. Te wydzielane semaforyny, działające poprzez NRP, odtrącają aksony od rosnących neuronów czuciowych, współczulnych i motorycznych (9, 10). Istnieje pewien stopień swoistości w wiązaniu i aktywności semaforyny / NRP. NRP1 wiąże SEMA3A z większym powinowactwem niż SEMA3F, podczas gdy NRP2 wiąże tylko SEMA3F (5). Funkcjonalnie SEMA3A wiąże się z NRP1, zwija stożki wzrostu na zwojach korzeni grzbietowych (DRG) i odpycha aksony DRG (1, 11). SEMA3F wiąże się z NRP2 i odpycha zwoje nadciśnienia szyjnego (SCG) (9, 12). NRP wiążą także członków rodziny VEGF. NRP1 wiąże VEGF-A (tylko izoforma 165), VEGF-B, VEGF-E i łożyskowy czynnik wzrostu-2, podczas gdy NRP2 wiąże VEGF-A (145 i 165 izoform) i VEGF-C (13). NRP mają krótkie domeny cytoplazmatyczne bez znanych motywów sygnałowych. W szlaku przewodnictwa neuronowego SEMA3A wiąże się z NRP1 i tworzy się kompleks trójdrożny z pleksynami, receptorami transbłonowymi, które transdukują sygnał semaforyny (14). W szlaku angiogenezy, NRP1 działa jako koreceptor dla VEGFR-2, który zwiększa wiązanie VEGF165 do VEGFR-2 i który nasila chemotaksję ECEGF165 za pośrednictwem VEGF165 (2, 15). Tak więc dwie odmienne rodziny ligandów wiążą się z tym samym receptorem, a jednocześnie pośredniczą w 2 różnych procesach, przewodnictwie neuronalnym i angiogenezie, co sugeruje wspólne mechanizmy molekularne dla tych procesów. NRP są potrzebne do angiogenezy fizjologicznej, co wykazano w badaniach z nokautem zarodka myszy (16, 17) i badaniach knockdown z danio pręgowanego (18). NRP1 przyczynia się również do unaczynienia nowotworu. Nadekspresja NRP1 w komórkach raka prostaty szczura spowodowała guzy, które były większe i bardziej naczyniowe (19, 20)
[podobne: kaki kalorie, jaskolcze ziele, olx międzyrzec podlaski ]